PROTAC技术：改写药物开发规则的“蛋白降解革命”

1.PROTAC技术的基本原理与核心机制

 

 

 

The mechanism of PROTAC-mediated protein degradation.

PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）是一种新型的药物分子，其核心由三部分构成：靶蛋白配体、E3连接酶配体和连接链。靶蛋白配体负责特异性识别并结合目标蛋白，E3连接酶配体则与细胞内的E3连接酶结合，连接链将二者相连。当PROTAC进入细胞后，它会同时结合靶蛋白和E3连接酶，促使E3连接酶给靶蛋白加上泛素标签。带有泛素标签的靶蛋白会被蛋白酶体识别并降解。与传统抑制剂的“占据驱动”机制不同，传统抑制剂通过占据靶蛋白的活性位点来抑制其功能，而PROTAC是“事件驱动”，它引发靶蛋白的降解，从根本上消除蛋白的功能，具有更高的效率和持久性。

2.应用领域：从癌症到神经退行性疾病

PROTAC技术在多个疾病领域展现出巨大潜力。在癌症治疗中，它可降解雄激素受体（AR），有效抑制前列腺癌的生长。在神经疾病方面，Tau - PROTAC能够降解Tau蛋白，减少神经纤维缠结，有望治疗阿尔茨海默病。在抗病毒领域，可靶向病毒蛋白，如针对SARS - CoV - 2的体外抑制效果显著。在免疫疾病中，也有相应的应用案例。其技术优势在于能够作用于传统药物难以靶向的蛋白，为这些疾病的治疗提供了新的思路和方法，具有广阔的临床应用前景。

二、传统PROTAC的临床挑战与瓶颈

 

 

 

     A schematic illustration of the PROTAC mechanism 

of action on misfoldedα-synuclein protein.

1.分子量过大与递送效率难题

传统PROTAC存在分子量过大的问题，当分子量超过700 Da时，会对其细胞渗透性和口服生物利用度产生显著限制。较大的分子量使得PROTAC难以穿透细胞膜进入细胞内部，无法有效到达作用靶点，从而降低了药物的疗效。同时，口服后在胃肠道的吸收也会受到影响，导致生物利用度降低，需要更高的剂量才能达到治疗效果。此外，PROTAC的多组分结构导致其合成步骤繁琐，合成复杂性高。这不仅增加了药物开发的时间成本，还使得生产成本大幅上升，限制了其大规模的临床应用和推广。

2.脱靶效应与耐药性风险

脱靶效应是传统PROTAC面临的一大挑战。部分E3连接酶在正常组织中广泛表达，当PROTAC招募这些E3连接酶时，可能会导致非特异性降解，误伤健康蛋白，引发不必要的副作用。另外，耐药性也是一个不容忽视的问题。靶蛋白突变或E3连接酶表达下调都可能导致PROTAC失效。当靶蛋白发生突变时，PROTAC的靶蛋白配体可能无法与之有效结合，从而无法形成“降解三元复合物”。而E3连接酶表达下调则会影响泛素化过程，使靶蛋白不能被及时降解。此外，药代动力学缺陷，如半衰期短、组织分布不均等，也会影响药物的治疗效果，增加临床治疗的难度。

三、新一代PROTAC的创新设计策略

 

 

 

a. The mechanism of PROTACs based on the UPS; b. Comparison between traditional Probe and PROTAC probe.

 POI: protein of interest.

1.双靶点降解与光控技术

 

 

 

Representative illustration of the optically active PROTAC. (A) Illustration of photocaged PROTAC. (B) Illustration of fluorescent PROTACs.

新一代PROTAC技术中的双靶点降解和光控技术展现出独特优势。双靶点PROTAC，如针对EGFR/PARP的设计，其协同作用原理在于同时降解两个协同致癌蛋白。在肿瘤细胞中，EGFR和PARP在细胞增殖、DNA修复等过程中相互协作，共同维持肿瘤的生长和存活。双靶点PROTAC能同时阻断这两条关键通路，比单靶点PROTAC更有效地抑制肿瘤细胞的生长和增殖，减少耐药风险。光控PROTAC则利用近红外光实现远程激活降解，具有精准的时空调控特性。在实验模型中，通过特定波长的近红外光照射，可在特定时间和部位启动靶蛋白的降解过程。例如在光控AR降解实验中，研究人员能够精确控制AR蛋白的降解时间和区域，提高了治疗的精准性和有效性。

 

 

 

Mechanism of intracellular protein degradation 

induced by PROTAC technology.

2.CLIPTAC与纳米递送系统

CLIPTAC技术通过“点击化学”在体内组装PROTAC，极大地提升了递送效率。传统PROTAC由于分子量较大、结构复杂，在体内递送过程中面临诸多挑战。而“点击化学”能在生理条件下快速、高效地将各个组分组装成PROTAC，使其能更顺利地到达作用靶点。纳米递送系统，如脂质体或聚合物包裹PROTAC，进一步优化了肿瘤靶向性。这些纳米颗粒能够选择性地富集在肿瘤组织中，增加PROTAC在肿瘤部位的浓度，提高治疗效果。相比之下，传统PROTAC缺乏这种靶向性，容易在正常组织中分布，导致脱靶效应和副作用。纳米递送系统的应用，有效克服了传统PROTAC在递送方面的局限性。

 

 

 

Illustration of inflammatory/autoimmune disorders that need to be addressed by targeting through PROTACs.

3.AI驱动的分子设计革命

人工智能在PROTAC分子设计中带来了突破性应用。在PROTAC设计中，连接链长度和E3配体组合对其降解效果至关重要。人工智能能够通过大量的数据学习和分析，预测最佳的连接链长度和E3配体组合。传统的分子设计方法往往依赖于经验和试错，耗时且效率低下。而AI驱动的设计能够快速筛选出最有潜力的分子结构，大大缩短了药物开发周期。通过人工智能的精准预测，研究人员可以更有针对性地进行实验和优化，减少不必要的实验步骤，提高研发效率，加速PROTAC药物从实验室到临床应用的进程。

 

 

 

PROTAC probe technology workflow.

四、PROTAC的临床治疗突破

1.血液肿瘤与实体瘤的里程碑进展

在血液肿瘤和实体瘤治疗中，PROTAC技术取得了里程碑式进展。BTK - PROTAC（NX - 2127）为耐药淋巴瘤患者带来了新曙光。在临床试验里，NX - 2127展现出强大的疗效，它能特异性降解BTK蛋白，有效抑制肿瘤细胞的生长和增殖，显著改善了耐药淋巴瘤患者的病情。而ARV - 110在前列腺癌治疗中表现出色，其持久缓解数据令人惊喜。ARV - 110通过降解雄激素受体（AR），阻断肿瘤生长信号，使患者病情得到长期控制。这些临床试验采用了严谨的设计，设置了合理的对照组和观察指标，确保了结果的科学性和可靠性，为PROTAC药物的临床应用提供了坚实依据。

2.神经疾病与抗病毒领域的新希望

在神经疾病和抗病毒领域，PROTAC技术也展现出巨大潜力。Tau - PROTAC在动物实验中表现优异，有充分证据表明它能有效减少淀粉样斑块。淀粉样斑块的积累是神经退行性疾病的重要病理特征，Tau - PROTAC通过降解Tau蛋白，抑制斑块形成，为治疗阿尔茨海默病等神经疾病带来希望。在抗病毒方面，靶向病毒蛋白（如SARS - CoV - 2）的PROTAC在体外实验中显示出良好的抑制效果，能特异性降解病毒关键蛋白，阻止病毒复制。虽然目前还处于研究阶段，但这些成果为开发新型抗病毒药物提供了新思路，未来有望转化为临床治疗手段，造福更多患者。

 

 

 

Event-driven pharmacological paradigm.

五、临床进展速览：代表性药物管线

乳腺癌与免疫疾病领域突破

在乳腺癌治疗领域，ARV - 471展现出显著成效。它通过降解ERα蛋白发挥作用，II期临床试验数据令人振奋，疾病控制率超过50%。这意味着ARV - 471能有效抑制肿瘤进展，为乳腺癌患者带来新的治疗选择。对于那些传统治疗效果不佳或耐药的患者，ARV - 471有望成为改善病情的关键药物。

在免疫疾病方面，KT - 474作为首个进入临床的免疫疾病PROTAC，在特应性皮炎治疗中具有重要临床价值。它靶向IRAK4，调控炎症信号通路，可有效缓解特应性皮炎患者的炎症反应。临床试验显示，KT - 474能减轻患者的瘙痒、红斑等症状，提高患者的生活质量。这两款药物在各自领域的突破，彰显了PROTAC技术在临床应用中的巨大潜力。

六、挑战与未来方向：技术迭代路径

 

 

 

Milestones in the development of PROTAC technology. Blue: Peptide E3 ligase ligand era; Yellow: Small molecule E3 ligase ligand era; Red: Clinical research era.

1.组织特异性E3连接酶开发

开发组织特异性E3连接酶是提升PROTAC技术选择性的关键策略。以睾丸特异性E3为例，这类新型连接酶仅在特定组织中表达，能够避免传统E3连接酶在正常组织广泛表达导致的脱靶效应。使用睾丸特异性E3的PROTAC可以精准地在目标组织中发挥作用，特异性降解致病蛋白，减少对健康组织的损伤，从而提高治疗的安全性和有效性。然而，对于一些需要作用于脑部的疾病，如神经退行性疾病，还需要解决血脑屏障穿透的问题。设计能够穿透血脑屏障的载体面临诸多挑战，血脑屏障具有特殊的结构和功能，对载体的大小、电荷、亲疏水性等都有严格要求，如何设计出高效、安全的载体是未来研究的重要方向。

2.耐药性机制与多适应症拓展

为克服靶蛋白突变引发的耐药性，可设计能够降解突变蛋白的PROTAC。通过深入研究突变蛋白的结构和功能，开发与之特异性结合的靶蛋白配体，使PROTAC依然能够发挥降解作用。此外，探索心血管疾病、代谢综合征等非肿瘤领域的适应症也是未来的重要方向。在心血管疾病中，可针对特定的致病蛋白开发PROTAC药物，调节心血管系统的生理功能。在代谢综合征方面，降解相关的异常蛋白，有望改善代谢紊乱。双功能PROTAC具有联合治疗的潜力，它可以同时降解致病蛋白和调节其他相关信号通路，实现多机制治疗，为解决耐药性和拓展适应症提供了新的思路和方法。

 

 

 

Key structures in the development history of PROTAC technology.

七、总结：蛋白降解疗法的未来图景

PROTAC技术正以“蛋白降解革命”之势改写药物开发规则，对传统药物开发范式产生颠覆性影响。它突破了传统抑制剂“占据驱动”的局限，以“事件驱动”降解靶蛋白，为攻克癌症、神经退行性疾病等提供了新途径。然而，传统PROTAC面临分子量、递送效率、脱靶效应等瓶颈。此时，跨学科融合成为解决问题的关键。AI驱动的分子设计可加速药物研发，纳米医学能优化递送系统。通过多学科协作，PROTAC技术有望突破现有困境，开启药物开发的新纪元。

参考文献：

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·Yan, S., Zhang, G., Luo, W., Xu, M., Peng, R., Du, Z., ... & Qin, S. (2024). PROTAC technology: From drug development to probe technology for target deconvolution. European Journal of Medicinal Chemistry, 276, 116725.

·Cheng, B., Fei, X., Ding, Z., & Pe, X. (2024). Recent Progress in DNA Damage Response-Targeting PROTAC Degraders. Journal of Medicinal Chemistry.

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·Berkley, K., Zalejski, J., Sharma, N., & Sharma, A. (2025). Journey of PROTAC: From Bench to Clinical Trial and Beyond. Biochemistry. https://doi.org/10.1021/acs.biochem.4c00577

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